Interferon alfa

Interferon alfa

Tên chung quốc tế

Interferon alfa

Mã ATC

Interferon alfa natural: L03AB01, Interferon alfa-2a: L03AB04, Interferon alfa-2b: L03AB05 Interferon alfa-n1: L03AB06.

Loại thuốc

Interferon. Chất điều biến miễn dịch, thuốc chống ung thư, thuốc kháng virus.

Dạng thuốc và hàm lượng

Interferon alfa-2a (nguồn gốc DNA tái tổ hợp):

Dung dịch để tiêm dưới da: 3 triệu đv/0,5 ml; 6 triệu đv/0,5 ml (6 triệu và 18 triệu đv); 10 triệu đv/0,5 ml (9 triệu đv); 36 triệu đv/0,5 ml.

Interferon alfa-2b (nguồn gốc DNA tái tổ hợp)

Dung dịch tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch 10 triệu đvqt/ml. Dung dịch tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch 18 triệu đvqt/3 ml. Dung dịch tiêm dưới da 18 triệu đvqt/1,2 ml tới 30 triệu đvqt/1,2 ml và tới 60 triệu đvqt/1,2 ml.

Interferon alfa-n1: (dạng nguyên bào lympho người): Dung dịch tiêm chứa 3, 5, 10 triệu đvqt/1 ml.

Interferon alfa-n3 (nguồn gốc bạch cầu người)

Dung dịch tiêm, 5 triệu đvqt/0,5 ml.

Interferon Alfacon-1 (nguồn gốc DNA tái tổ hợp): 9 microgam/0,3 ml và 15 microgam/0,5 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Interferon là một họ gồm nhiều phân tử protein nhỏ có khối lượng phân tử khoảng 15 000 tới 21 000 dalton. Interferon được tiết ra từ các tế bào để đáp ứng với nhiễm virus hoặc với các chất gây cảm ứng sinh học và tổng hợp khác. Đã xác định được 3 lớp chính interferon: alfa, beta, và gamma. Bản thân 3 lớp chính đó cũng không thuần nhất và có thể tập hợp lại nhiều loại phân tử interferon khác nhau. Trên 14 interferon alfa khác nhau về di truyền ở người đã được xác định.

Interferon alfa ít nhất có 23 protein và đôi khi là glycoprotein, có hoạt tính phức tạp chống virus, chống tăng sinh và điều biến miễn dịch. Interferon alfa nội sinh được sản xuất chủ yếu để đáp ứng đối với nhiễm virus (đặc biệt đối với virus RNA sợi kép) và được tiết ra chủ yếu do các bạch cầu ngoại biên (như bạch cầu đơn nhân, đại thực bào; tế bào lympho không B không T, tế bào tiêu diệt tự nhiên, [tế bào NK]), nhưng còn do một số chất tổng hợp và sinh học (như một số vi khuẩn hoặc vi sinh có khả năng phát triển trong tế bào, nội độc tố, glycoprotein bề mặt, lipopolysaccharid, polynucleotid) cũng có thể kích thích sản xuất interferon. Ngoài ra, các tế bào khác cũng có thể sản xuất và tiết ra các interferon đó. Interferon được sản xuất nội sinh tùy theo thông tin được các gen interferon mã hóa và có hoạt tính kháng virus không đặc hiệu ít nhất ở các tế bào tương đồng, thông qua quá trình tổng hợp RNA và protein. Cơ chế tác dụng của interferon chưa biết chính xác nhưng phức tạp và các hoạt tính liên quan với nhau. Không giống như các thuốc cổ điển kháng virus và gây độc tế bào, tính chất kháng virus và kháng tăng sinh của interferon là do kết quả của nhiều quá trình phức tạp của điều hòa sinh học và tác dụng dược lý, hơn là tác dụng trực tiếp diệt virus và gây độc tế bào. Các thuốc có thể tác động đến nhiều chức năng tế bào tạo khôi phục, tăng và/hoặc điều biến hệ thống miễn dịch của túc chủ; hoạt tính trực tiếp kháng tăng sinh và kháng virus; điều biến biệt hóa tế bào; và điều biến phiên mã và dịch mã tế bào, kể cả giảm biểu hiện gen ung thư. Một số hoặc tất cả các tác dụng đó liên quan với nhau và cuối cùng dẫn đến tác dụng kháng virus và kháng u của interferon.

Interferon phải gắn vào các thụ thể đặc hiệu và có ái lực cao trên bề mặt tế bào để có tác dụng sinh học và dược lý (như hoạt tính kháng virus). Tác dụng chính của interferon không do từ tác dụng trực tiếp nội bào mà do từ phức hợp ligand – thụ thể trên bề mặt tế bào có thể làm trung gian và kích thích các quá trình nội bào. Tác dụng sinh học và dược lý của interferon tương đối đặc hiệu đối với loài, tính đặc hiệu này có thể nằm ở thụ thể. Trong khi interferon alfa và interferon beta cạnh tranh nhau để gắn vào cùng thụ thể thì interferon gamma lại gắn vào các thụ thể khác và do đó có khả năng tác động qua các đường tế bào khác. Khi phối hợp interferon gamma với interferon alfa hoặc beta có tác động hiệp đồng kháng virus và kháng u.

Kết quả nhiều nghiên cứu cho thấy một khi cố định vào màng tế bào, interferon khởi phát một chuỗi phản ứng nội bào phức tạp và đặc biệt kích thích một số enzym. Người ta nghĩ rằng quá trình này, ít nhất một phần, đã gây ra các đáp ứng khác nhau của tế bào đối với interferon, như ức chế sao chép của virus trong các tế bào bị nhiễm virus, ức chế tăng sinh tế bào và các hoạt tính điều biến miễn dịch như tăng hoạt tính thực bào của các đại thực bào và tăng tính độc hại tế bào đặc hiệu của tế bào lympho đối với các tế bào đích. Các hoạt tính này, toàn bộ hoặc riêng từng hoạt tính, có thể góp phần vào các tác dụng điều trị của interferon.

Tác dụng kháng virus và kháng tăng sinh cả hai phụ thuộc vào tổng hợp RNA và protein; tuy vậy, hiện nay chưa có chứng cứ thuyết phục tác dụng lâm sàng kháng u nối kết với đặc tính kháng virus của thuốc ở người. Hoạt tính kháng virus của interferon alfa thường rõ ở liều thấp hơn so với tác dụng kháng tăng sinh của thuốc.

Tác dụng kháng virus: Interferon alfa có phổ tác dụng rộng chống nhiều virus bao gồm virus HIV, virus u nhú (papillomavirus) ở người, virus viêm gan B, C, D, herpes simplex, virus cự bào (cytomegalovirus) typ 1 và 2, virus thủy đậu – zona, virus bại liệt (poliovirus), virus đậu mùa (vaccinia virus), rhinovirus, coronavirus, adenovirus, virus viêm não – cơ tim (encephalomyocarditis virus), virus viêm miệng mụn nước (vesiculovirus). Hoạt tính kháng virus của interferon chống một virus đã biết phụ thuộc một phần vào tế bào túc chủ, kích cỡ chất chủng, loại interferon đã dùng.

Tác dụng chống tăng sinh: Interferon có tác dụng chống tăng sinh đối với tế bào bình thường và ác tính và có thể làm thay đổi cấu trúc và hoạt động của các tế bào này. Interferon có thể ức chế phát triển của u tiên phát và cả các ổ di căn. Tác dụng chống tăng sinh phụ thuộc vào liều và có thể đảo ngược, tốc độ phát triển bình thường có thể khôi phục trong vòng 24 – 72 giờ sau khi ngừng thuốc. Tiếp tục điều trị bằng interferon in vitro in vivo đã dẫn đến ức chế tăng sinh tế bào kéo dài hơn. Ức chế tủy xương do thuốc có thể hồi phục được. Tính chất kìm tế bào của interferon không có tính chất chọn lọc đối với tế bào ác tính nên có thể tác động đến các tế bào bình thường. Hoạt tính tối ưu chống tăng sinh thường đạt được khi cho interferon lặp lại và cho tiếp xúc trực tiếp với tế bào u. Các dòng tế bào ở người được coi là nhạy cảm với thuốc gồm có dòng tế bào dạng nguyên bào lympho, sarcom xương, u melanin (melanom), adenocarcinom phổi, bệnh bạch cầu thể tủy, bệnh bạch cầu dạng nguyên bào lympho tế bào T, carcinom đại tràng, u gan, u nguyên bào thần kinh, mô vú bình thường, tăng sản và ác tính. Tác dụng đối với hệ thống miễn dịch: Interferon là các cytokin có hoạt tính miễn dịch phức tạp và thay đổi, bao gồm cả hai tác dụng điều biến và ức chế miễn dịch. Hoạt tính điều biến miễn dịch có tác dụng quan trọng đối với mối liên quan miễn dịch giữa các u và túc chủ. Mặc dù interferon có tác dụng điều hòa rộng lớn đến hệ thống miễn dịch và khả năng các tác dụng đó có thể góp ít nhất một phần vào hoạt tính kháng u của thuốc, nhưng hiện nay có ít chứng cứ chứng tỏ hoạt tính kháng u của các interferon phụ thuộc vào tác dụng của chúng đến hệ thống miễn dịch.

Các interferon có thể tác động đến tăng sinh của các tế bào tác động miễn dịch chẳng hạn như các tế bào gây độc cho tế bào u và cũng có thể điều biến sản xuất kháng thể và giải phóng các lymphokin khác (như interleukin-2 [IL-2], MIF, LIF) quan trọng trong đáp ứng miễn dịch của túc chủ đối với u. Interferon cũng có thể làm thay đổi đáp ứng của túc chủ đối với u bằng cách bộc lộ kháng nguyên bề mặt tế bào, bao gồm kháng nguyên phù hợp tế bào chính (MHC) hoặc HLA (như interferon alfa làm tăng các phân tử phù hợp mô lớp 1 trên tế bào lympho) và kháng nguyên do u, và như vậy có thể làm thay đổi tính sinh miễn dịch của u và của các tế bào khác. Interferon cũng tăng cường hoạt tính của tế bào diệt tự nhiên (NK) và của đại thực bào, nhưng tăng cường độc tính tế bào cho các tế bào tác động miễn dịch như vậy cũng chưa chứng tỏ được tác dụng điều trị của interferon. Tác dụng của interferon lên hệ thống miễn dịch của túc chủ có thể là quan trọng đối với hoạt tính kháng tăng sinh nhưng có chứng cứ tác dụng của thuốc đối với đáp ứng của túc chủ thông qua một cơ chế không phải miễn dịch như cạn kiệt yếu tố tăng trưởng và ức chế phát triển tạo mạch và chất đệm (stroma).

Interferon cũng có thể làm tăng độc tính tế bào của các tế bào T độc tế bào (CTL, killer T cells) và các tế bào tiêu diệt được lymphokin hoạt hóa (LAK) bằng cách tăng giải phóng interleukin-2 (IL-2). Kích thích sản xuất LAK thông qua interferon có thể làm tăng đáp ứng của túc chủ chống tế bào u, nhưng một số chứng cứ in vitro cho thấy interferon có thể ức chế kích thích hoạt tính của LAK.

Interferon cũng làm suy giảm hệ thống enzym cytochrom P450 ở gan và bản chất gây sốt. Sốt khi dùng interferon có thể gián tiếp do thuốc làm tăng sản xuất và/hoặc giải phóng prostaglandin (PGE2) ở hạ đồi hơn là do tăng interleukin-2 hoặc thuốc bị ô nhiễm.

Kháng thuốc: Các tế bào nhạy cảm với tác dụng kháng virus và kháng tăng sinh của interferon alfa có các vị trí thụ thể interferon đặc hiệu ái lực cao bão hòa trên bề mặt tế bào, nhưng sự có mặt các thụ thể như vậy không nhất thiết là một tiêu chuẩn đủ để bảo đảm tính nhạy cảm của tế bào. Tế bào u có thể kháng tác dụng kháng tăng sinh của interferon mặc dù có các thụ thể interferon đặc hiệu ái lực cao trên bề mặt tế bào. Kháng tác dụng kháng tăng sinh của interferon alfa thường xảy ra ở mức tế bào. Cơ chế chính xác của kháng thuốc có thể khác giữa các quần thể tế bào. Mối liên quan nhân quả giữa kháng thể kháng interferon alfa và tiến triển bệnh và/hoặc kháng liệu pháp interferon alfa chưa được xác định và một số người bệnh có kháng thể trung hòa interferon tiếp tục đáp ứng với thuốc.

Dược động học:

Hấp thu: Interferon alfa phải tiêm vì thuốc sẽ bị giáng hóa qua đường tiêu hóa do các enzym tiêu protein. Interferon alfa hấp thu tốt sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da; liều hấp thu sau tiêm bắp hoặc dưới da trên 80%. Nồng độ đỉnh interferon alfa huyết thanh sau tiêm tĩnh mạch đạt được trong vòng 15 – 60 phút và cao hơn nhiều so với tiêm bắp hoặc dưới da. Tuy vậy, nồng độ interferon alfa sau tiêm bắp hoặc dưới da được duy trì lâu hơn so với khi tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch nhanh (như 40 phút hoặc ít hơn). Sau khi tiêm tĩnh mạch, hoặc tiêm bắp, hoặc tiêm dưới da một liều 36 triệu đơn vị, nồng độ đỉnh interferon alfa huyết thanh trung bình khoảng 2320, 340, hoặc 290 đv/ml theo thứ tự; 24 giờ sau khi tiêm bằng tất cả mọi đường, nồng độ interferon alfa dưới 17 đv/ml. Phụ thuộc vào liều dùng, nồng độ interferon alfa huyết thanh có thể phát hiện được khoảng 4 – 8 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch hay truyền nhanh hoặc khoảng 16 – 30 giờ sau tiêm bắp hoặc dưới da.

Sau khi tiêm bắp interferon alfa liều từ 1 – 198 triệu đv, nồng độ đỉnh interferon alfa huyết thanh theo thứ tự từ 18 – 1 000 đv/ml, 1 – 8 giờ (phạm vi: 2 – 12 giờ) sau khi tiêm. Nồng độ interferon alfa huyết thanh tăng tỷ lệ với liều cho tới 198 triệu đv tiêm bắp. Sau khi tiêm bắp interferon alfa-2a tái tổ hợp với liều 3 triệu đv cho người bị u đặc và huyết học ác tính, nồng độ interferon alfa huyết thanh đạt được vào lúc 3, 4, và 8 giờ là 14, 12, và 16 đv/ml.

Sau khi tiêm dưới da interferon alfa, nồng độ huyết thanh và thời gian đạt được tương tự như khi tiêm bắp, tuy nồng độ đỉnh thuốc huyết thanh đạt được chậm hơn đôi chút. Sau khi tiêm dưới da interferon alfa-2a hoặc alfa-2b từ 1 – 36 triệu đv nồng độ đỉnh trung bình interferon huyết thanh xếp theo thứ tự từ 18 – 346 đv/ml và thường đạt được trong vòng 6 – 8 giờ (phạm vi: 3 – 12 giờ). Sau khi tiêm interferon alfa-n3 vào trong tổn thương hột cơm ở hậu môn – sinh dục, không phát hiện được nồng độ thuốc trong huyết tương (giới hạn phát hiện là 3 đv/ml); tuy vậy, hấp thu toàn thân vẫn có, vì vẫn xảy ra các tác dụng phụ ở các người bệnh này. Bôi tại chỗ cũng có thể hấp thu qua da tuy ít và hiếm. Nồng độ interferon alfa có thể cao và kéo dài trong nước não tủy khi tiêm vào trong khoang dưới màng nhện hoặc vào não thất. Tiêm vào trong màng bụng, interferon alfa hấp thu toàn thân, nồng độ cao, kéo dài trong huyết thanh sau vài tuần điều trị; vẫn phát hiện được interferon alfa trong huyết thanh 5 ngày sau điều trị, nhưng nồng độ trong màng bụng gấp 30 – 1 000 lần nồng độ trong huyết thanh. Sau khi nhỏ mắt tại chỗ một dung dịch đệm interferon alfa với liều 0,25; 0,75; 2,5 hoặc 5 triệu đv, nồng độ thuốc trong khoang mũi sau 1 giờ là 602, 1 461, 1 197, hoặc 4 360 đv/ml, theo thứ tự; thuốc còn phát hiện được ít nhất 8 giờ sau khi nhỏ thuốc. Hiện nay chưa biết mức độ thuốc vào trong nhãn cầu.

Phân bố: Các dữ liệu còn hạn chế về phân bố interferon vào các mô ở động vật, gợi ý các hỗn hợp interferon tự nhiên người hoặc động vật được phân bố rộng và nhanh vào các mô cơ thể sau khi tiêm, tập trung cao nhất vào lách, thận, gan và phổi. Chứng cứ còn hạn chế cũng cho thấy interferon thâm nhập và/hoặc gắn vào các u và các mô khác. Nghiên cứu trên động vật tiêm interferon alfa-2a hoặc alfa-2b tái tổ hợp cho thấy các interferon này không tập trung vào bất cứ cơ quan nào mà chỉ tập trung vào thận. Thận là vị trí chính chuyển hóa interferon, chứng minh thận hấp thu thuốc nhiều. Tiêm interferon alfa-2a tái tổ hợp gắn phóng xạ cho người bị sarcom xương cho thấy gan và mô u hấp thu thuốc. Dựa vào các nồng độ đỉnh khác nhau sau tiêm interferon bạch cầu người gợi ý interferon alfa gắn mạnh vào u ở hạch bạch huyết và tủy xương hơn là vào u vú. Sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da interferon alfa-2a người tái tổ hợp vào cơ chân của động vật, interferon alfa phân bố ngay vào mô bạch huyết.

Thể tích phân bố interferon alfa ở người xấp xỉ bằng 20 – 60% cân nặng cơ thể; Ở người khỏe mạnh tiêm tĩnh mạch trong 40 phút 36 triệu đv interferon alfa-2a tái tổ hợp, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định dao động từ 0,23 – 0,75 lít/kg (trung bình: 0,4 lít/kg). Interferon alfa không phân bố ngay vào dịch não tủy sau khi tiêm toàn thân hỗn hợp interferon tự nhiên người hoặc tái tổ hợp, tuy đã phát hiện được nồng độ thấp trong dịch não tủy sau khi tiêm một liều lớn toàn thân. Interferon alfa có trong dịch não tủy cũng chưa bảo đảm thuốc vào được nhu mô não, tuy vậy, khỉ bị nhiễm virus dại sống sót sau khi tiêm vào khoang dưới màng nhện interferon bạch cầu người cho thấy interferon phải vào được chất xám và trắng của não. Chưa biết interferon có qua nhau thai không. Ở người chưa biết thuốc có vào sữa không.

Thải trừ: Nửa đời thải trừ của interferon alfa khoảng 2 – 7 giờ sau tiêm dưới da hoặc bắp thịt và 2 giờ sau truyền tĩnh mạch. Interferon alfa chuyển hóa ở thận. Một lượng không đáng kể interferon thải trừ vào nước tiểu; bài tiết qua mật và chuyển hóa ở gan là con đường thải trừ phụ.

Trong một số ít người bệnh suy thận mạn dùng liều thấp, duy nhất (như 3 triệu đv) interferon alfa tinh chế một phần hoặc tái tổ hợp, nồng độ huyết thanh và thanh thải thuốc không thay đổi nhiều; tuy nhiên, interferon alfa có thể tích lũy trong dịch cơ thể người bệnh có tốc độ lọc cầu thận và thanh thải creatinin suy giảm nhiều. Thẩm phân máu loại bỏ interferon alfa không hiệu quả ra khỏi cơ thể.

Chỉ định

Viêm gan B mạn tính: Có HBV DNA và kháng nguyên HBeAg, nồng độ huyết thanh alanin-aminotransferase (ALAT) tăng và viêm gan hoạt động và xơ hóa gan được chứng minh bằng tổ chức học. Mục tiêu của liệu pháp kháng virus ở người bệnh nhiễm HBV là làm ngừng lâu dài HBV sao chép và làm chậm hoặc ngăn cản bệnh tiến triển nặng lên ở gan.

Viêm gan C mạn tính: người lớn: có nồng độ transaminase tăng cao và có HCV RNA kèm chức năng gan chưa mất bù. Cần phối hợp với ribavirin. Trẻ em từ 3 tuổi trở lên, thiếu niên: interferon alfa được chỉ định cùng với ribavirin để điều trị viêm gan C trước đây chưa được điều trị, chức năng gan còn bù và có HCV RNA dương tính. Điều quan trọng cần chú ý là điều trị phối hợp này làm trẻ em chậm phát triển và chưa biết có hồi phục được không. Quyết định phải tùy từng trường hợp.

Bệnh bạch cầu tế bào tóc.

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy: Đơn trị liệu: người lớn bị bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính. Điều trị phối hợp với cytarabin (Ara-C).

Đa u tủy xương: Điều trị duy trì.

U nang bạch huyết khổng lồ (giant follicular lymphoma): Điều trị phối hợp với một phác đồ hóa trị liệu gây cảm ứng týp CHOP (Cyclophosphamid, Hydroxydaunomycin, Oncovin, Prednison). Khối u to được định nghĩa khi có ít nhất một tiêu chuẩn sau: khối u gốc (> 7 cm), tổn thương hạch ít nhất ở 3 vị trí (mỗi hạch > 3 cm), có các triệu chứng toàn thân (sụt cân > 10%, sốt > 38 oC trên 8 ngày hoặc ra mồ hôi đêm), lách to vượt quá rốn, hội chứng chèn ép hoặc tắc một cơ quan lớn, tổn thương mắt hoặc khoang ngoài màng cứng, tràn dịch hoặc bệnh bạch cầu.

U dạng carcinom: Điều trị các u dạng carcinom có tổn thương hạch hoặc di căn vào gan khi có “hội chứng dạng carcinom”

U melanin ác tính: Điều trị bổ trợ khi bệnh đã thoái lui do phẫu thuật, nhưng được coi là có nguy cơ cao bị lại toàn thân, chẳng hạn người bệnh bị tổn thương hạch tiên phát hay thứ phát.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc với một chất trong tá dược (như benzin alcohol, protein chuột, trứng gà).

Tiền sử bệnh tim mạch nặng (như suy tim sung huyết không kiểm soát được, mới nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim nặng).

Suy thận hoặc suy gan nặng, kể cả các rối loạn do di căn gây ra. Động kinh và/hoặc tổn thương chức năng hệ TKTW

Viêm gan mạn kèm xơ gan mất bù.

Viêm gan mạn vừa mới điều trị hoặc đang điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch, trừ liệu pháp corticosteroid ngắn ngày.

Viêm gan tự miễn hoặc tiền sử bệnh tự miễn; người bệnh ghép cơ quan.

Rối loạn tuyến giáp từ trước, trừ phi đã được kiểm soát bằng các điều trị thông thường.

Trẻ em và thiếu niên: Tiền sử hoặc hiện nay có các rối loạn tâm thần nặng, đặc biệt trầm cảm nặng, ý tưởng tự sát.

Thận trọng

Phải hết sức thận trọng khi dùng cho người bệnh có tiền sử bệnh tâm thần, đặc biệt trầm cảm nặng, tốt nhất là không dùng interferon alfa. Cần thông báo cho người bệnh biết interferon alfa có ADR là trầm cảm và ý tưởng tự sát và cần báo cáo cho thầy thuốc biết bất cứ biểu hiện của ADR này.

Các nhà sản xuất cho rằng các ADR, đường dùng và liều lượng của interferon alfa có thể thay đổi giữa các chế phẩm, do đó không nên thay đổi chế phẩm trong khi đang điều trị một thuốc.

Do liệu pháp interferon alfa thường gây sốt và hội chứng giống cúm, nên phải dùng thận trọng cho người suy nhược như bệnh tim (đau thắt ngực không ổn định, suy tim sung huyết không kiểm soát được), bệnh phổi hoặc đái tháo đường dễ bị nhiễm toan ceton.

Người bệnh điều trị interferon alfa thường có tăng nồng độ huyết thanh AST và ALT nên trước khi điều trị bệnh gan cần phải làm test gan trước.

Interferon alfa có thể gây ADR ở thận làm mất nước và điện giải nên phải thận trọng khi dùng cho người bị bệnh thận nặng. Ngoài ra, người bệnh phải được cung cấp nước đầy đủ trong khi điều trị interferon alfa, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị.

Phải khám mắt trước khi bắt đầu điều trị interferon alfa cho người đái tháo đường hoặc tăng huyết áp để phân biệt với tai biến phụ về thận do interferon.

Phải thận trọng khi dùng interferon alfa cho người xơ cứng rải rác vì các biểu hiện thần kinh thường nặng lên sau khi bắt đầu liệu pháp interferon alfa.

Phải định lượng thyrotropin huyết thanh trước khi điều trị interferon alfa vì đôi khi có loạn chức năng tuyến giáp do interferon alfa.

Phải thận trọng đối với bệnh tự miễn vì interferon alfa có thể thúc đẩy và làm nặng thêm các biểu hiện của bệnh. Tốt nhất là không dùng interferon alfa.

Phải dùng thận trọng interferon alfa cho người bị suy tủy hoặc đang dùng thuốc có khả năng gây suy tủy. Cũng cần thận trọng đối với người có rối loạn đông máu.

Dùng thận trọng, có khi phải điều chỉnh liều, khi dùng cho người bị đái tháo đường, suy giáp, bạch cầu dưới 2 000/mm3, tiểu cầu dưới 80 000/mm3, phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú, khi phối hợp với ribavirin.

Thời kỳ mang thai

Chỉ dùng các chế phẩm interferon alfa trong thời kỳ mang thai nếu thấy lợi ích nhiều hơn so với nguy cơ có thể xảy ra cho thai. Các nhà sản xuất khuyên phụ nữ có khả năng mang thai phải dùng một phương pháp tránh thai hiệu lực trong thời gian dùng thuốc. Mặc dù chưa có các nghiên cứu đầy đủ và có đối chứng trên người với interferon, interferon alfa-2a và interferon alfa-2b có tác dụng gây sẩy thai ở khỉ Rhesus, khi tiêm bắp các thuốc trên với các liều tương ứng 1 – 25 triệu đv/kg hàng ngày (gấp 20 – 500 lần liều cho người) và 7,5 – 30 triệu đv/kg theo thứ tự trong giai đoạn đầu và giữa của thai kỳ (như vào ngày 22 – 70 thai kỳ).

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết ở người interferon alfa có tiết vào sữa mẹ hay không nhưng ở chuột, các interferon đều tiết vào sữa. Tuy nhiên, do tiềm năng ADR nghiêm trọng đối với trẻ còn bú, cần tránh cho con bú trong thời gian dùng interferon.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Hầu như tất cả các người bệnh dùng interferon alfa đều có ADR ở một lúc nào đó. ADR phổ biến nhất do interferon alfa là hội chứng giống cúm (98%) thường xảy ra trong vòng vài giờ đầu tới vài ngày. Đa số các ADR do interferon alfa thường nhẹ cho tới vừa, giảm dần khi tiếp tục điều trị. Interferon alfa cũng có thể gây các rối loạn tâm thần đi đến tử vong.

Rất thường gặp, ADR > 10/100

Tim mạch: Đau ngực, phù, tăng huyết áp.

TKTW: Sốt, mệt mỏi, đau đầu, cơn rét, trầm cảm, đau, chóng mặt, trạng thái tâm thần giảm sút, cáu gắt, mất ngủ, rối loạn giấc ngủ. Da: Phát ban, rụng tóc, ngứa, da khô.

Nội tiết: Giảm calci huyết, giảm phosphat huyết.

Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, sụt cân, kích ứng họng, đau bụng.

Huyết học: Thường do bệnh đã có: Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu.

Gan: Phosphatase kiềm tăng, transaminase tăng.

Tại chỗ: Phản ứng tại chỗ tiêm.

Cơ thần kinh, cơ xương: Yếu cơ, đau cơ, đau khớp, đau xương, đau lưng, tê cóng, dị cảm.

Hô hấp: Ho, viêm mũi, chảy nước mũi, khó thở, viêm phổi, viêm xoang.

Khác: Hội chứng giống cúm, vã mồ hôi.

Thường gặp, 10/100 > ADR > 1/100

Tim mạch: Loạn nhịp, giảm huyết áp, ngất, tiếng thổi, viêm tắc tĩnh mạch, đánh trống ngực, viêm mạch,

Thần kinh trung ương: Lú lẫn, lo âu, li bì, bồn chồn, chóng mặt, mất tập trung, mất trí nhớ, co giật, rối loạn hành vi, khó chịu.

Da: Bầm tím, tổn thương da.

Nội tiết: Tăng phosphat huyết, đái tháo đường, cường giáp, tăng triglycerid huyết, thay đổi dục tính, loạn năng tình dục, kinh nguyệt không đều.

Tiêu hóa: Viêm đại tràng, xuất huyết dạ dày – ruột, viêm tụy, đầy bụng, thay đổi vị giác, viêm miệng, táo bón, chảy máu lợi, tiêu hóa kém.

Huyết học: Bệnh về đông máu, thiếu máu huyết tán, bọc máu.

Gan: Đau gan.

Cơ thần kinh, cơ xương: Viêm khớp, viêm đa khớp, rối loạn dáng đi, chuột rút ở chân.

Mắt: Rối loạn thị giác, viêm màng tiếp hợp, đau mắt

Tai: Thính giác thay đổi.

Thận: Protein niệu.

Hô hấp: Khô/viêm họng miệng, sung huyết phổi.

Khác: Tái hoạt hóa virus herpes, hội chứng luput ban đỏ.

Ít gặp, ADR < 1/100 (chỉ giới hạn những ADR nặng, đe dọa tính mạng)

Sốc phản vệ, phản vệ, phù mạch, thiếu máu bất sản, cổ trướng, phản ứng tự miễn kèm theo bệnh gan nặng lên, suy thận cấp, đột quỵ, cơn thiếu máu cục bộ, bệnh cơ tim, suy tim sung huyết.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Đa số các ADR do interferon alfa thường nhẹ tới vừa và giảm dần khi tiếp tục điều trị, nhưng khoảng từ 3 – 11% người bệnh phải ngừng thuốc và thường hết khi được phát hiện sớm. Hội chứng giống cúm phổ biến nhất. Sốt thường tới 38 – 40 oC trong vòng 6 giờ sau khi tiêm interferon alfa, kéo dài trong 2 – 12 giờ nếu không điều trị và thường có cơn rét run. Điều trị trước bằng thuốc NSAID hoặc paracetamol có thể làm giảm nguy cơ sốt, đau cơ. Tuy vậy, sốt thường hết sau vài tuần đầu điều trị hoặc sốt nhẹ không cần điều trị. Do đó, nếu thấy sốt cao sau này trong khi điều trị kéo dài interferon alfa, phải tìm nguyên nhân để loại trừ các nguyên nhân khác như nhiễm khuẩn. Đau cơ, đau khớp thường đi kèm hội chứng giống cúm. Các triệu chứng này thường nhẹ tự hết. Đau cơ nặng hơn thường ở chi dưới làm vận động bị hạn chế đòi hỏi phải nằm tại giường 1 – 2 tuần và dùng corticosteroid hoặc thuốc giảm đau. Đau cơ nặng thường gặp ở người bị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. Tuy interferon alfa phân bố kém vào hệ TKTW, nhưng đã gặp các ADR từ nhẹ như lo âu, cáu gắt đến trầm cảm nặng, có ý tưởng tự sát. Phải theo dõi sát, nếu trầm cảm nặng, phải ngừng thuốc. Tuy giảm liều hoặc ngừng thuốc, có thể các triệu chứng trầm cảm đỡ, nhưng trầm cảm có thể kéo dài và tự sát đã xảy ra sau khi ngừng interferon alfa.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng: Phải theo hướng dẫn của nhà sản xuất và phải do thầy thuốc chuyên khoa sử dụng.

Interferon alfa-2a và -2b tái tổ hợp tiêm bắp hoặc tiêm dưới da. Interferon alfa-2b cũng được truyền tĩnh mạch. Nên tiêm vào buổi chiều để tránh nồng độ thuốc tối đa ban ngày. Vì các chế phẩm interferon alfa của các nhà sản xuất có thể khác nhau về hiệu lực, liều lượng khuyến cáo, đường tiêm, nên khuyến cáo chế phẩm interferon alfa đã được chọn phải được dùng suốt trong thời gian điều trị. Không được tự ý giảm liều mà không có ý kiến của thầy thuốc.

Liều lượng:

Viêm gan B mạn tính: Người lớn: Liều khuyến cáo tiêm bắp hoặc tiêm dưới da interferon alfa-2b: 30 – 35 triệu đv/tuần (5 triệu đv, ngày 1 lần hoặc 10 triệu đv, 3 lần mỗi tuần) trong thời gian 16 tuần. Trẻ em từ 1 tuổi trở lên: 3 triệu đv/m2, 3 lần mỗi tuần trong tuần đầu điều trị, sau đó tăng liều tới 6 triệu đv/m2, 3 lần mỗi tuần (tối đa 10 triệu đv, 3 tuần mỗi tuần) trong thời gian 16 – 24 tuần.

Thay đổi liều do độc tính: Trong khi điều trị interferon alfa-2b nếu thấy ADR nghiêm trọng hoặc xét nghiệm bất thường, nhà sản xuất khuyến cáo phải giảm 50% liều hoặc ngừng thuốc. Phải giảm 50% liều khi số lượng bạch cầu < 1 500/mm3, số lượng bạch cầu hạt < 750/mm3, hoặc tiểu cầu < 50 000/mm3. Thuốc phải ngừng vĩnh viễn nếu số lượng bạch cầu < 1 000/mm3, số lượng bạch cầu hạt < 500/mm3, hoặc tiểu cầu < 25 000/mm3. Liệu pháp bắt đầu lại tới 100% liều ban đầu khi số lượng bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu trở lại bình thường hoặc trị số lúc bắt đầu điều trị. Đáp ứng với liệu pháp interferon alfa ở người bị HBV được xác định bằng virus học khi mất HbeAg (kháng nguyên e viên gan B) và/hoặc hết HBV DNA trong huyết thanh và được xác định bằng sinh hóa khi nồng độ aminotransferase huyết thanh trở lại bình thường. Mất HBeAg và xuất hiện kháng thể kháng HBe (anti-HBe) là sự kiện quan trọng trong diễn biến tự nhiên của bệnh HBV vì các dấu hiệu nặng thường chứng tỏ bệnh chuyển từ nhiễm HBV mạn tính thành trạng thái mang HBsAg không hoạt động và bệnh thuyên giảm. 25 – 40% người bệnh sau 4 – 6 tháng điều trị có bệnh thuyên giảm lâu dài (5 – 15% người không được điều trị tự phát có kháng thể kháng HBe mỗi năm). Nhiều người bệnh có kháng thể kháng HBe cuối cùng trở thành âm tính đối với HBsAg và dương tính đối với kháng thể kháng HBsAg; Các người này có tổn thương tối thiểu hoặc không có viêm – hoại tử khi làm sinh thiết gan.

Viêm gan C mạn tính: Liệu pháp interferon alfa-2b phối hợp với ribavirin: Người lớn: điều trị ban đầu (đối với người chưa điều trị interferon alfa bao giờ), liều thông thường: 3 triệu đv, 3 lần mỗi tuần tiêm dưới da phối hợp cùng với uống ribavirin liều 1 000 mg mỗi ngày (400 mg buổi sáng và 600 mg buổi chiều) cho người cân nặng ≤ 75 kg, hoặc 1 200 mg mỗi ngày (600 mg sáng và chiều) cho người cân nặng > 75 kg. Trẻ em (bất luận cân nặng bao nhiêu) liều ban đầu interferon alfa-2b: 3 triệu đv, 3 lần mỗi tuần tiêm dưới da; uống ribavirin, trẻ em cân nặng 25 – 36 kg: 400 mg mỗi ngày (200 mg mỗi sáng và chiều); trẻ em cân nặng 37 – 49 kg: 600 mg mỗi ngày (200 mg mỗi sáng và 400 mg mỗi chiều); trẻ em cân nặng 50 – 61 kg: 800 mg mỗi ngày (400 mg mỗi sáng và chiều); trẻ em nặng trên 61 kg: liều người lớn interferon alfa-2b và ribavirin. Thời gian điều trị 24 – 48 tuần thay đổi tùy theo tình trạng bệnh lúc đầu, đáp ứng với điều trị, dung nạp thuốc, týp gen người bệnh, nồng độ HCV RNA huyết thanh ban đầu. Vì kết quả nghiên cứu lâm sàng cho thấy 96 – 100% người bệnh có đáp ứng với điều trị khi có HCV RNA sẽ không phát hiện được trong huyết thanh vào tuần 24 điều trị, nên được khuyến cáo ngừng điều trị nếu nồng độ HCV RNA không giảm tới nồng độ không phát hiện được sau 24 tuần điều trị phối hợp interferon alfa-2b với ribavirin.

Đơn trị liệu bằng interferon alfa: Interferon alfa-2a: Người lớn, viêm gan C mạn tính: Liều thông thường: 3 triệu đv, 3 lần mỗi tuần tiêm dưới da trong 48 – 52 tuần. Một cách khác, theo nhà sản xuất: Bắt đầu bằng liều cảm ứng, 6 triệu đv, 3 lần mỗi tuần trong 3 tháng đầu (12 tuần), tiếp theo 3 triệu đv, 3 lần mỗi tuần trong 9 tháng (36 tuần). Nếu người bệnh dung nạp và đáp ứng một phần hoặc hoàn toàn với interferon alfa-2a nhưng tái lại sau khi ngừng thuốc có thể điều trị lại với 3 hoặc 6 triệu đv, 3 lần mỗi tuần, tiêm dưới da trong 6 – 12 tháng.

Interferon alfa-2b, người lớn viêm gan C mạn tính: Liều thông thường: 3 triệu đv, 3 lần mỗi tuần tiêm bắp hoặc dưới da trong 48 tuần.

Interferon alfacon-1, người lớn viêm gan C mạn tính, liều thông thường: 9 microgam, tiêm dưới da, 3 lần mỗi tuần trong 24 tuần. Người bệnh trước đây đã dung nạp được liệu pháp interferon alfa nhưng không đáp ứng hoặc tái lại sau khi ngừng thuốc có thể sau đó cho interferon alfacon-1 với liều 15 microgam, tiêm dưới da 3 lần mỗi tuần cho tới 48 tuần.

Liệu pháp một thuốc được khuyến cáo dùng trong 48 tuần trừ khi có chứng cứ không đáp ứng. Phải đánh giá nồng độ HCV RNA sau 3 tháng điều trị và phải ngừng thuốc nếu nồng độ HCV RNA vẫn phát hiện được sau 3 tháng điều trị (người bệnh không đáp ứng) vì nếu tiếp tục điều trị cũng rất ít khả năng đáp ứng.

Viêm gan D mạn tính, người lớn, interferon alfa-2a: tiêm bắp 9 triệu đv, 3 lần mỗi tuần, trong 48 tuần.

Bệnh bạch cầu tế bào tóc: Điều trị tạm thời, giai đoạn cảm ứng bệnh thoái lui, liều thông thường interferon alfa-2a: 3 triệu đv, tiêm bắp hoặc dưới da mỗi ngày trong 16 – 24 tuần. Điều trị duy trì: 3 triệu đv, tiêm bắp hoặc dưới da 3 lần mỗi tuần. Liều khuyến cáo: 2 triệu đv/m2, tiêm dưới da 3 lần mỗi tuần (cách 2 ngày 1 lần). Một hoặc nhiều thông số huyết học trở lại bình thường trong vòng 2 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Số lượng bạch cầu hạt và tiểu cầu trở lại bình thường đòi hỏi 6 tháng hoặc lâu hơn. Phải điều trị ít nhất 6 tháng (có người cho ít nhất 12 tháng) trước khi quyết định ngừng thuốc vì không đáp ứng, hoặc bệnh tiến triển xấu. Nếu có ADR nặng, phải giảm nửa liều hoặc tạm thời ngừng thuốc.

Sarcom Kaposi liên quan đến bệnh AIDS: Cảm ứng bệnh thoái lui, interferon alfa-2a, liều thông thường, 36 triệu đv mỗi ngày tiêm dưới da hoặc tiêm bắp trong 10 – 12 tuần. Để duy trì, liều thông thường, 36 triệu đv tiêm bắp hoặc dưới da 3 lần mỗi tuần. Interferon alfa-2b, liều thông thường 30 triệu đv/m2, 3 lần mỗi tuần, tiêm bắp hoặc tiêm dưới da.

Bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy (CML): Người lớn, interferon alfa-2a, liều ban đầu thông thường: 9 triệu đv hàng ngày tiêm bắp hoặc tiêm dưới da. Phác đồ leo thang, trong đó liều hàng ngày 3 triệu và 6 triệu interferon alfa-2a được cho trong 3 ngày, tiếp theo là 9 triệu đv mỗi ngày trong phần còn lại của liệu pháp, có thể làm tăng dung nạp thuốc một thời gian ngắn. Tuy chưa xác định được liều tối ưu đối với bệnh bạch cầu mạn thể tủy, một số chứng cứ cho thấy liều thấp (như 2 triệu đv/m2, 3 lần mỗi tuần) cho tỷ lệ đáp ứng thấp hơn. Thời gian điều trị tối ưu cũng chưa biết nhưng thời gian trung bình tới lúc bệnh cải thiện hoàn toàn về huyết học là 5 tháng; đáp ứng huyết học còn thấy tới 18 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Liệu pháp interferon alfa phải tiếp tục cho tới khi bệnh tiến triển tốt. Nhà sản xuất interferon alfa-2a cho rằng trẻ em bị CML typ người lớn (nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính) có thể đáp ứng tốt với liều 2,5 – 5 triệu đv/m2 mỗi ngày. Người lớn, interferon alfa-2b (Intron A), liều khuyến cáo 4 – 5 triệu tiêm dưới da hàng ngày. Khi kiểm soát được số lượng bạch cầu, cho liều tối đa dung nạp được Intron A 4 – 5 triệu đv hàng ngày để duy trì sự cải thiện về huyết học. Phải ngừng Intron A sau 8 – 12 tuần điều trị nếu không đạt được ít nhất một phần cải thiện về huyết học hoặc giảm tế bào đáng kể về lâm sàng.

U melanin: Interferon alfa-2b, để cảm ứng, liều thông thường 20 triệu đv/m2 cho truyền tĩnh mạch hàng ngày trong 5 ngày liên tiếp trong một tuần, cho trong 4 tuần. Để duy trì, liều khuyến cáo 10 triệu đv/m2 tiêm dưới da 3 lần mỗi tuần trong 48 tuần. Nếu ADR xảy ra trong khi điều trị interferon alfa-2b (như số lượng bạch cầu hạt giảm xuống dưới 500/mm3, nồng độ huyết thanh ALT và/hoặc AST tăng gấp trên 5 lần giới hạn cao bình thường) tạm thời ngừng thuốc cho tới khi ADR giảm. Liệu pháp interferon alfa-2b có thể bắt đầu lại với liều giảm 50%. Phải ngừng hẳn nếu vẫn không dung nạp thuốc. Phải duy trì trong 1 năm điều trị trừ khi bệnh tiến triển xấu. Carcinom tế bào thận: Ở người bệnh bị carcinom tế bào thận di căn, liều lượng interferon alfa dao động từ 5 – 20 triệu đv mỗi ngày hoặc 3 lần mỗi tuần tỏ ra có đáp ứng tối ưu và độc tính có thể dễ quản lý. Đa u tủy xương (điều trị duy trì): Khi giảm trên 50% protein trong máu sau hóa trị liệu cảm ứng: interferon alfa-2b tiêm dưới da với liều 3 triệu đv/m2, 3 lần mỗi tuần.

U nang bạch huyết khổng lồ: Kết hợp với hóa trị liệu, interferon alfa-2b tiêm dưới da với liều 5 triệu đv 3 lần mỗi tuần trong 18 tháng. Nên dùng hóa trị liệu phác đồ CHOP gồm cyclophosphamid, hydroxydaunomycin, oncovin, prednisolon (kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế đối với phác đồ CHVP [cyclophosphamid, doxorubicin (hydroxydaunomycin), teniposid (Vumon), prednisolon].

Tương tác thuốc

Tăng tác dụng/độc tính: Interferon alfa có thể làm tăng nồng độ/ tác dụng của: Aldesleukin, ribavirin, các dẫn chất của theophylin, zidovudin.

Giảm tác dụng: Chưa biết tương tác nào làm giảm tác dụng.

Độ ổn định và bảo quản

Interferon alfa-n3, dung dịch tiêm, phải bảo quản ở 2 – 8 oC và không để đông lạnh. Khi bảo quản như vậy, có thể để tới 18 tháng kể từ khi sản xuất. Dung dịch tiêm để ở nhiệt độ phòng không được vượt quá 24 giờ.

Interferon alfa-2a (nguồn gốc tái tổ hợp) phải để ở 2 – 8 oC. Khi bảo quản như vậy, thuốc để được 12 tháng kể từ ngày sản xuất. Không được để quá 24 giờ ở nhiệt độ phòng.

Interferon alfa-2b (nguồn gốc tái tổ hợp) bột để tiêm, dung dịch tiêm, dung dịch thuốc đã pha dùng phải để ở 2 – 8 oC. Khi bảo quản như hướng dẫn, bột để tiêm để được 24 tháng kể từ khi sản xuất. Nếu để ở 45 oC, bột để tiêm ổn định được tới 7 ngày. Khi đã pha dùng như hướng dẫn, dung dịch ổn định trong 1 tháng ở nhiệt độ 2 – 8 oC. Khi không có điều kiện để lạnh, bột để tiêm và dung dịch đã pha ổn định trong thời gian ngắn (như 1 – 2 ngày) ở nhiệt độ môi trường tới 40 oC.

Quá liều và xử trí

Chưa có trường hợp quá liều cấp tính nào được báo cáo. Các nghiên cứu trên động vật không thể tiên đoán được đáp ứng ở người vì các tác dụng do interferon alfa thường có tính chất đặc hiệu đối với loài. Cũng như đối với tất cả các thuốc có tác dụng dược lý, phải theo dõi chặt người bệnh, nếu cần, điều trị triệu chứng và hồi sức.

Thông tin qui chế

Interferon alfa có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Blauferon A; Blauferon B; Gentef 5; IntronA; Roferon-A.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *